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多囊卵巢綜合征與輔助生殖

來(lái)源：網(wǎng)絡(luò) 時(shí)間：2020-04-15 16:57 咨詢(xún)專(zhuān)家

　　多囊卵巢綜合征(PCOS) 是育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育齡期女性中患病率為5 %～10 %。臨床表現(xiàn)高度多樣化如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化的各種表現(xiàn)、囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等,多數(shù)患者只突出表現(xiàn)為其中幾種,表現(xiàn)為高度異質(zhì)性,診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。

　　目前PCOS 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚,多數(shù)研究認(rèn)為,PCOS 是代謝與內(nèi)分泌紊亂的疾病,涉及內(nèi)分泌、代謝、遺傳、免疫等諸多因素,胰島素抵抗和高胰島素血癥與PCOS 的發(fā)病密切相關(guān)，多數(shù)患者存在胰島素分泌缺陷,糖耐量異常和Ⅱ型糖尿病的危險(xiǎn)性增高。

　　PCOS 的診斷至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。主要根據(jù)臨床癥狀、血內(nèi)分泌水平和超聲檢查進(jìn)行綜合判斷。PCOS 的診斷指標(biāo)有:

　　(1) 月經(jīng)不規(guī)則,排卵障礙;

　　 (2) 高雄激素血癥:總睪酮,或游離睪酮,或雄烯二酮升高;

　　(3) 超聲下卵巢體積增大,卵巢間質(zhì)回聲增強(qiáng),卵巢包膜下有眾多小卵泡( ≥10 個(gè),直徑4～10mm) ;

　　 (4) 血LH/ FSH > 2～3 ,E2 水平相當(dāng)于中卵泡期水平;

　　 (5) 其他:多毛、痤瘡、肥胖。

　　具備上述其中3 項(xiàng)者可以診斷為PCOS。高胰島素血癥的檢查尚未列入診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍,但近年已引起廣泛的重視,大約40 %的PCOS 患者存在高胰島素血癥,因此,有學(xué)者主張將是否存在胰島素抵抗作為PCOS常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)。國(guó)外多數(shù)學(xué)者主張,排除腎上腺皮質(zhì)增生、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、分泌雄激素的腫瘤所致的高雄激素血癥和排卵障礙即可診斷為PCOS ,可以不考慮卵巢的形態(tài)。因?yàn)槠胀ㄈ巳篜COS 的發(fā)病率為4 %～7 % ,而正常人群16 %～25 %的卵巢超聲圖象可以顯示卵巢多囊改變,但并不表現(xiàn)出內(nèi)分泌紊亂和排卵障礙等臨床癥狀,這一人群稱(chēng)為卵巢多囊樣(PCO) 改變,也是OHSS 的高危人群,超排卵時(shí)應(yīng)引起重視。歐洲國(guó)家則強(qiáng)調(diào)超聲下卵巢特有的多囊改變、高雄激素血癥和排卵障礙,其中2 項(xiàng)指標(biāo)符合即可診斷為PCOS。對(duì)LH、FSH 在診斷中的作用目前尚有爭(zhēng)議,認(rèn)為L(zhǎng)H 的升高是一種繼發(fā)性的改變,而且LH 的升高并不影響卵子的質(zhì)量和妊娠結(jié)局。

　　PCOS治療目的是改善生活質(zhì)量,恢復(fù)正常體重;降低雄激素水平及其對(duì)靶器官生物作用的強(qiáng)度;降低胰島素濃度,改善外周組織的胰島素敏感性;恢復(fù)正常的卵泡發(fā)育以及排卵;保護(hù)雌激素持續(xù)作用下的子宮內(nèi)膜;降低心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)性;消除高胰島素血癥對(duì)身體的不良影響;預(yù)防妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征,同時(shí)降低反復(fù)流產(chǎn)等產(chǎn)科并發(fā)癥。

　　PCOS 的助孕措施包括體重控制、周期調(diào)整、促排卵治療、糾正胰島素抵抗、手術(shù)治療以及輔助生殖技術(shù)等。助孕方案?jìng)€(gè)體化選擇尤為重要。無(wú)排卵婦女的肥胖、高LH 水平、胰島素抵抗與妊娠率呈負(fù)相關(guān),且流產(chǎn)率增高。因此,在促排卵前期減肥及增加胰島素敏感性等治療在臨床上日益得到重視。

　　一、一般治療

　　1、減輕體重

　　大約50 %的PCOS 患者肥胖。對(duì)于肥胖的PCOS 患者來(lái)說(shuō),減輕體重是首選治療。肥胖可以導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、不育、流產(chǎn)、對(duì)促排卵藥物反應(yīng)不良、自然周期和不育治療周期的受孕率均低、妊娠結(jié)局不良(較高的自然流產(chǎn)率和先天畸形率) 、胎兒情況不佳和糖尿病,尤其是在體重指數(shù)(BMI) 高且為中心性肥胖時(shí)明顯。超重增加雄激素和胰島素的分泌以及胰島素抵抗,高濃度胰島素和雄激素又進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪分布異常。通過(guò)低熱量飲食和耗能鍛煉,肥胖不育婦女經(jīng)過(guò)6 個(gè)月治療后減輕體重的5 %或更多,就可以改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀,改善排卵率、妊娠率、妊娠結(jié)局和內(nèi)分泌指標(biāo),并改善患者自尊,這對(duì)不育患者也是十分重要的。

　　2、降低LH 及睪酮水平

　　采用口服避孕藥和GnRHa 的雙重抑制方案。口服避孕藥(OC) 能有效地抑制垂體的Gn 釋放,使體內(nèi)LH 下降,間接抑制卵巢雄激素的產(chǎn)生,而醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)雄激素有直接的抑制作用,使LH 和雄激素降低更顯著。方法為月經(jīng)第1～5 天開(kāi)始口服避孕藥(OC) ,連續(xù)21～28d ,1～2 個(gè)療程。GnRHa 的雙重抑制方案是在OC 的最后5 天開(kāi)始應(yīng)用GnRHa ,以有效地抑制垂體Gn 的釋放,待月經(jīng)第3 天起用Gn 促排卵的同時(shí),將GnRHa 劑量減半直至注射HCG。此方案雖然在一定程度上提高了妊娠率,但未減少OHSS 的發(fā)生。GnRH拮抗劑對(duì)垂體迅速的可逆性的抑制作用,可使內(nèi)源性分泌LH、FSH 減少,給藥早期使部分卵泡閉鎖,獲卵數(shù)減少,由于卵泡早期暴露于高濃度的LH 和E2 環(huán)境中,使卵子質(zhì)量下降,種植率下降。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,GnRH 拮抗劑對(duì)子宮內(nèi)膜的直接作用,損害了子宮內(nèi)膜的容受性,也可能使妊娠率下降。為糾正PCOS 早卵泡期雄激素水平過(guò)高的狀態(tài)對(duì)卵子質(zhì)量的影響,最近文獻(xiàn)報(bào)道,在月經(jīng)第2天開(kāi)始使用GnRH 拮抗劑,待LH 被抑制后再開(kāi)始Gn 的治療,直至卵泡成熟停藥,進(jìn)行IUI ,獲得了較高的妊娠率(44. 4 %) 。但由于是小樣本(9 例) 的研究,其有效性及推廣應(yīng)用價(jià)值有待考證。

　　3、減輕胰島素抵抗(IR)

　　PCOS普遍存在胰島素抵抗,不管是肥胖還是非肥胖的PCOS 患者,多伴有不同程度的高胰島素血癥和胰島素抵抗。PCOS 患者高胰島素血癥參與肥胖的發(fā)生,而肥胖會(huì)加重胰島素抵抗的程度; 還導(dǎo)致卵泡發(fā)育成熟障礙,促進(jìn)PCOS 的發(fā)生發(fā)展。胎兒期營(yíng)養(yǎng)不良等先天因素與脂肪細(xì)胞的肥大也密切相關(guān),此時(shí)脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生可能先于骨骼肌胰島素抵抗。改善胰島素敏感性治療是PCOS 治療的關(guān)鍵措施。目前最常用的是二甲雙胍。二甲雙胍聯(lián)合飲食、運(yùn)動(dòng)是改善胰島素敏感性有效且經(jīng)濟(jì)的方法。它能通過(guò)改善肝臟的胰島素敏感性而降低胰島素及睪酮水平。長(zhǎng)期二甲雙胍加低熱量飲食對(duì)腹部肥胖的PCOS 和非PCOS 者體型、脂肪分布起非常重要的作用,還可使卵巢的內(nèi)分泌環(huán)境得到改善,恢復(fù)排卵及月經(jīng)周期;增高克羅米酚(CC) 促排卵的成功率,升高妊娠率,孕期持續(xù)應(yīng)用能降低早期流產(chǎn)率,降低不孕癥者家族性血栓性?xún)A向、家族性低纖溶、反復(fù)IVF-ET 失敗及流產(chǎn)的發(fā)生率。對(duì)預(yù)防孕期及產(chǎn)后糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病起重要作用。體外受精加用胰島素增敏劑,顯著降低HCG日雌二醇水平,降低促性腺激素促排卵過(guò)程中OHSS的發(fā)生率而不影響獲卵率。二甲雙胍在PCOS 合并胰島素抵抗的不孕癥治療中是必要的,并且療效安全可靠。文迪雅選擇性地提高或部分模仿胰島素的某些功能,改善IR ,降低胰島素水平,降低體內(nèi)雄激素水平,提高PCOS 患者自然排卵和CC 促排卵的成功率,從而改善月經(jīng)紊亂,增加妊娠機(jī)會(huì),降低早期自然流產(chǎn)率,所以可配合二甲雙胍治療PCOS 的胰島素抵抗。

　　二、PCOS 患者的促排卵治療

　　PCOS 不孕婦女首選促排卵藥物是CC ,排卵率> 80 % ,4～6 個(gè)周期治療累積妊娠率是30 %～50 %。由于部分PCOS 患者對(duì)CC 治療耐受或不能妊娠,促性腺激素(Gn) 或促性腺激素釋放激素(GnRHa) 脈沖治療成為PCOS 二線(xiàn)促排卵藥,GnRHa 脈沖治療雖有促排卵作用,但治療過(guò)程長(zhǎng)、妊娠率低,因此,往往為Gn 所替代。PCOS 患者Gn 促排卵最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的并發(fā)癥是OHSS 和多胎妊娠,或由于錯(cuò)綜復(fù)雜的內(nèi)分泌紊亂以及可能存在的FSH 基因多態(tài)性改變而導(dǎo)致PCOS 的卵巢低反應(yīng)。IVF 周期COH 的目的是獲得多個(gè)卵泡發(fā)育,而PCOS 患者常規(guī)COH 時(shí)卵泡發(fā)育程度難以控制。PCOS 患者卵巢反應(yīng)的難控性表現(xiàn)為: (1) Gn 的難控性:卵泡發(fā)育所需Gn 差異大,這是否因PCOS 患者FSH 受體存在多態(tài)性改變,而導(dǎo)致對(duì)外源性FSH 刺激的敏感性改變尚有待進(jìn)一步證實(shí); (2) OHSS 的難控性:由于個(gè)體卵泡優(yōu)勢(shì)化和群體卵泡發(fā)育的閾值相當(dāng)接近,一旦卵泡發(fā)育啟動(dòng),大量卵泡常呈爆發(fā)式生長(zhǎng),E2 水平急劇升高,由于OHSS 的高危傾向,導(dǎo)致周期取消率增加; (3) 低反應(yīng)傾向:外源性Gn 未達(dá)到卵泡生長(zhǎng)的閾值、卵泡停止生長(zhǎng),甚至閉鎖,可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜突破性出血; (4) 取卵時(shí)機(jī)的難控性以及卵子質(zhì)量受損。由于PCOS 患者促排卵過(guò)程的特殊性,促排卵藥物可能使卵泡成批生長(zhǎng),導(dǎo)致部分卵泡過(guò)熟退化,部分卵泡尚不成熟難以取出,同時(shí)由于長(zhǎng)期暴露于高雄激素環(huán)境中,使獲卵率下降,卵子質(zhì)量受損,受精率和周期妊娠率下降、流產(chǎn)率增高。

　　三、PCOS 的手術(shù)治療

　　(一) 卵巢楔形切除和腹腔鏡打孔術(shù)

　　多囊卵巢綜合征的手術(shù)治療開(kāi)始于1935 年,當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)活檢卵巢后可出現(xiàn)排卵。1961年克羅米酚出現(xiàn)前,卵巢楔形切除一直是不排卵多囊卵巢綜合征的唯一治療方法。促排卵藥物出現(xiàn)后,楔形切除的采用減少,目前更逐漸被腹腔鏡手術(shù)所取代。后者主要是腹腔鏡下電灼術(shù)、多點(diǎn)穿刺術(shù)或激光打孔術(shù)。在腹腔鏡下,適當(dāng)固定卵巢,用單極電凝針垂直于卵巢表面或以激光瞄準(zhǔn)卵巢表面,調(diào)整功率和工作時(shí)間,根據(jù)卵巢大小,在卵巢表面作直徑2～4mm、穿透皮質(zhì)3～5mm 的孔4～20 個(gè)。術(shù)中沖洗卵巢,并注意避免損傷卵巢門(mén)附近的結(jié)構(gòu),更要避免損傷卵巢系膜的血管,影響卵巢的血液供應(yīng)?？蛇m當(dāng)采用防止粘連的措施。術(shù)后監(jiān)測(cè)排卵。多囊卵巢綜合征手術(shù)治療的機(jī)理比較復(fù)雜,目前尚不明確?？赡芘c下述因素有關(guān):減少已增大的卵巢體積,減少了異常激素如雄激素的分泌,減少了抑制性激素如抑制素的分泌,增加對(duì)促性腺激素的敏感性,創(chuàng)傷誘發(fā)生長(zhǎng)因子的釋放從而放大了FSH的作用或者破壞了舊的囊泡,使新的卵泡生長(zhǎng)。此外,手術(shù)也影響了卵巢與垂體間的反饋調(diào)節(jié):一側(cè)卵巢手術(shù)可使對(duì)側(cè)卵巢恢復(fù)排卵,而且常先于手術(shù)側(cè)排卵。資料報(bào)道其有效性有較大的差異。術(shù)后50 %至90 %的患者恢復(fù)排卵。資料顯示,術(shù)后妊娠率為40 %甚至達(dá)到70 %。有爭(zhēng)議的是手術(shù)療效的維持時(shí)間,個(gè)別資料提示,腹腔鏡下手術(shù)后恢復(fù)排卵的時(shí)間僅數(shù)月至半年。手術(shù)治療更適于有高LH 水平的患者,而對(duì)于肥胖、胰島素抵抗的PCOS 并不推薦作為優(yōu)先考慮的措施。研究表明,手術(shù)治療并不改變對(duì)胰島素的抵抗。一些資料提示,對(duì)克羅米酚抵抗的PCOS 患者,手術(shù)治療與促性腺激素有近似的療效,在兩種方法均可采用的情況下,選擇何種方法仍是有待討論的問(wèn)題。當(dāng)然, 與促性腺激素相比,OHSS 發(fā)生減少,無(wú)須頻繁的超聲監(jiān)測(cè),有利于邊遠(yuǎn)地區(qū)的患者,多胎率更低,從而減少了產(chǎn)科的母嬰問(wèn)題,無(wú)疑是手術(shù)處理的有利方面。手術(shù)方法的副作用包括一般的手術(shù)與麻醉風(fēng)險(xiǎn)以及腹腔鏡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。此外,也可發(fā)生卵巢和盆腔粘連,也有卵巢早衰的個(gè)案報(bào)道。值得進(jìn)一步注意的是卵巢上皮的損傷能否導(dǎo)致卵巢上皮性腫瘤發(fā)生的增加,這需要大樣本長(zhǎng)時(shí)間的觀察。因此,采用手術(shù)方法治療不排卵多囊卵巢綜合征,應(yīng)該在藥物治療無(wú)效的情況下考慮。

　　(二)超聲下未成熟卵泡抽吸術(shù)治療PCOS 不孕癥的臨床研究

　　目前,臨床上,對(duì)較嚴(yán)重的PCOS患者,無(wú)論是藥物、手術(shù)治療,還是輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用均有棘手之處。15 %～20 %的患者表現(xiàn)為克羅米酚抵抗,而且妊娠率也較低(33 %～40 %) 。Gn 容易導(dǎo)致OHSS。卵巢手術(shù)楔形切除不僅可能造成盆腔粘連,引起難治性不孕癥,且可能對(duì)卵巢功能造成不可逆的不良影響;腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)治療對(duì)不同患者有打孔數(shù)量適度的問(wèn)題,直接影響療效;體外受精可解決大部分PCOS 生育的問(wèn)題,但費(fèi)用較高。因此,PCOS 患者的臨床處理策略和措施,在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域日益受到關(guān)注。近年,我們將超聲下經(jīng)陰道未成熟卵泡穿刺術(shù)試用于治療中、重度PCOS 不孕癥患者。目的是減少PCOS 患者卵巢中的竇卵泡計(jì)數(shù),改善患者的內(nèi)分泌狀況和對(duì)促排卵藥物的反應(yīng),降低發(fā)生OHSS 的危險(xiǎn),探討經(jīng)陰道未成熟卵泡穿刺術(shù)臨床治療的有效性和可行性。與腹腔鏡手術(shù)相比, 經(jīng)陰道未成熟卵泡穿刺術(shù)技術(shù)是經(jīng)陰道穿刺,手術(shù)本身創(chuàng)傷小,風(fēng)險(xiǎn)小,更重要的是,由于是在超聲引導(dǎo)下,穿刺針進(jìn)入卵巢都是在卵巢的下極,部位局限,負(fù)壓又較小,對(duì)卵巢幾乎沒(méi)有大的損傷,術(shù)后不易造成盆腔粘連,這是此項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。

　　四、輔助生殖技術(shù)在PCOS 患者不孕治療中的作用

　　(一) IVF/ ICSI-ET

　　對(duì)于應(yīng)用6 個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后有排卵但未妊娠的PCOS 患者,或多種藥物促排卵治療及輔助治療無(wú)排卵并急待妊娠的患者,可以選擇胚胎移植輔助生育技術(shù)。對(duì)于難治性PCOS 患者, IVF2ET 是一種有效的治療方法。但由于PCOS 的高雄激素血癥和胰島素抵抗,造成其生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂,使PCOS 患者在進(jìn)行IVF 治療時(shí)易發(fā)生Gn 的高反應(yīng),導(dǎo)致卵泡數(shù)過(guò)多,血E2 過(guò)高,進(jìn)而增加OHSS 的發(fā)生率,過(guò)高的LH水平使卵細(xì)胞質(zhì)量下降,受精率降低,這些使PCOS患者成為IVF 治療中的相對(duì)難點(diǎn)。

　　單純PCOS 不需要輔助生育技術(shù),如合并有精液異常、宮頸問(wèn)題、輸卵管問(wèn)題,需要人工授精、IVF-ET、ICSI 等治療。PCOS 患者對(duì)外源性促性腺激素刺激極度敏感,輔助生育時(shí)OHSS 發(fā)生率高,目前解決的方法包括:應(yīng)用FSH 低劑量遞增方案誘導(dǎo)排卵可以獲得少量的成熟卵;促排卵后可不在當(dāng)月雌激素水平高時(shí)移植,冷凍保存; 未成熟卵母細(xì)胞的體外成熟( IVM) ,于1994 年首先用于PCOS 患者獲得妊娠。

　　(二) 未成熟卵體外培養(yǎng)技術(shù)(IVM)

　　大量研究證實(shí),PCOS 患者卵巢內(nèi)的卵泡并非完全凋亡和閉鎖,而是處于生長(zhǎng)停滯階段,脫離了局部異常環(huán)境并加用促性腺激素后可以繼續(xù)生長(zhǎng)。同時(shí),不斷改進(jìn)的體外培養(yǎng)成熟和受精技術(shù)為不成熟卵子脫離高雄激素環(huán)境在體外進(jìn)行培養(yǎng)、成熟、受精提供了可行的技術(shù)手段。1994 年Trounson 等首先報(bào)道了PCOS 患者應(yīng)用IVM 技術(shù)獲得成功妊娠的案例,之后十余年間,國(guó)內(nèi)、國(guó)外也有不少中心開(kāi)展了這項(xiàng)研究并獲得了較好的成果。IVM技術(shù)本身具有價(jià)格低廉、避免大量使用超促排卵藥物產(chǎn)生的副作用以及防止發(fā)生OHSS 的優(yōu)點(diǎn)。

　　在今后相當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間內(nèi),PCOS 仍將是一個(gè)臨床熱點(diǎn)問(wèn)題,許多實(shí)際問(wèn)題急待解決,如適合于國(guó)人診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定,相關(guān)的群體流行病學(xué)研究,PCOS輔助生殖新技術(shù)的探索等。