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多囊卵巢綜合征與輔助生殖

來源：網(wǎng)絡時間：2020-04-15 16:57 咨詢專家

　　多囊卵巢綜合征(PCOS) 是育齡婦女最常見的內分泌紊亂性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育齡期女性中患病率為5 %～10 %。臨床表現(xiàn)高度多樣化如月經不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化的各種表現(xiàn)、囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等,多數(shù)患者只突出表現(xiàn)為其中幾種,表現(xiàn)為高度異質性,診斷標準不統(tǒng)一。

　　目前PCOS 的發(fā)病機理尚不清楚,多數(shù)研究認為,PCOS 是代謝與內分泌紊亂的疾病,涉及內分泌、代謝、遺傳、免疫等諸多因素,胰島素抵抗和高胰島素血癥與PCOS 的發(fā)病密切相關，多數(shù)患者存在胰島素分泌缺陷,糖耐量異常和Ⅱ型糖尿病的危險性增高。

　　PCOS 的診斷至今尚無統(tǒng)一標準。主要根據(jù)臨床癥狀、血內分泌水平和超聲檢查進行綜合判斷。PCOS 的診斷指標有:

　　(1) 月經不規(guī)則,排卵障礙;

　　 (2) 高雄激素血癥:總睪酮,或游離睪酮,或雄烯二酮升高;

　　(3) 超聲下卵巢體積增大,卵巢間質回聲增強,卵巢包膜下有眾多小卵泡( ≥10 個,直徑4～10mm) ;

　　 (4) 血LH/ FSH > 2～3 ,E2 水平相當于中卵泡期水平;

　　 (5) 其他:多毛、痤瘡、肥胖。

　　具備上述其中3 項者可以診斷為PCOS。高胰島素血癥的檢查尚未列入診斷標準范圍,但近年已引起廣泛的重視,大約40 %的PCOS 患者存在高胰島素血癥,因此,有學者主張將是否存在胰島素抵抗作為PCOS常規(guī)的檢測指標。國外多數(shù)學者主張,排除腎上腺皮質增生、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、分泌雄激素的腫瘤所致的高雄激素血癥和排卵障礙即可診斷為PCOS ,可以不考慮卵巢的形態(tài)。因為普通人群PCOS 的發(fā)病率為4 %～7 % ,而正常人群16 %～25 %的卵巢超聲圖象可以顯示卵巢多囊改變,但并不表現(xiàn)出內分泌紊亂和排卵障礙等臨床癥狀,這一人群稱為卵巢多囊樣(PCO) 改變,也是OHSS 的高危人群,超排卵時應引起重視。歐洲國家則強調超聲下卵巢特有的多囊改變、高雄激素血癥和排卵障礙,其中2 項指標符合即可診斷為PCOS。對LH、FSH 在診斷中的作用目前尚有爭議,認為LH 的升高是一種繼發(fā)性的改變,而且LH 的升高并不影響卵子的質量和妊娠結局。

　　PCOS治療目的是改善生活質量,恢復正常體重;降低雄激素水平及其對靶器官生物作用的強度;降低胰島素濃度,改善外周組織的胰島素敏感性;恢復正常的卵泡發(fā)育以及排卵;保護雌激素持續(xù)作用下的子宮內膜;降低心血管系統(tǒng)疾病的危險性;消除高胰島素血癥對身體的不良影響;預防妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征,同時降低反復流產等產科并發(fā)癥。

　　PCOS 的助孕措施包括體重控制、周期調整、促排卵治療、糾正胰島素抵抗、手術治療以及輔助生殖技術等。助孕方案個體化選擇尤為重要。無排卵婦女的肥胖、高LH 水平、胰島素抵抗與妊娠率呈負相關,且流產率增高。因此,在促排卵前期減肥及增加胰島素敏感性等治療在臨床上日益得到重視。

　　一、一般治療

　　1、減輕體重

　　大約50 %的PCOS 患者肥胖。對于肥胖的PCOS 患者來說,減輕體重是首選治療。肥胖可以導致月經失調、不育、流產、對促排卵藥物反應不良、自然周期和不育治療周期的受孕率均低、妊娠結局不良(較高的自然流產率和先天畸形率) 、胎兒情況不佳和糖尿病,尤其是在體重指數(shù)(BMI) 高且為中心性肥胖時明顯。超重增加雄激素和胰島素的分泌以及胰島素抵抗,高濃度胰島素和雄激素又進一步導致脂肪分布異常。通過低熱量飲食和耗能鍛煉,肥胖不育婦女經過6 個月治療后減輕體重的5 %或更多,就可以改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等癥狀,改善排卵率、妊娠率、妊娠結局和內分泌指標,并改善患者自尊,這對不育患者也是十分重要的。

　　2、降低LH 及睪酮水平

　　采用口服避孕藥和GnRHa 的雙重抑制方案?？诜茉兴?OC) 能有效地抑制垂體的Gn 釋放,使體內LH 下降,間接抑制卵巢雄激素的產生,而醋酸環(huán)丙孕酮對雄激素有直接的抑制作用,使LH 和雄激素降低更顯著。方法為月經第1～5 天開始口服避孕藥(OC) ,連續(xù)21～28d ,1～2 個療程。GnRHa 的雙重抑制方案是在OC 的最后5 天開始應用GnRHa ,以有效地抑制垂體Gn 的釋放,待月經第3 天起用Gn 促排卵的同時,將GnRHa 劑量減半直至注射HCG。此方案雖然在一定程度上提高了妊娠率,但未減少OHSS 的發(fā)生。GnRH拮抗劑對垂體迅速的可逆性的抑制作用,可使內源性分泌LH、FSH 減少,給藥早期使部分卵泡閉鎖,獲卵數(shù)減少,由于卵泡早期暴露于高濃度的LH 和E2 環(huán)境中,使卵子質量下降,種植率下降。我們的動物實驗表明,GnRH 拮抗劑對子宮內膜的直接作用,損害了子宮內膜的容受性,也可能使妊娠率下降。為糾正PCOS 早卵泡期雄激素水平過高的狀態(tài)對卵子質量的影響,最近文獻報道,在月經第2天開始使用GnRH 拮抗劑,待LH 被抑制后再開始Gn 的治療,直至卵泡成熟停藥,進行IUI ,獲得了較高的妊娠率(44. 4 %) 。但由于是小樣本(9 例) 的研究,其有效性及推廣應用價值有待考證。

　　3、減輕胰島素抵抗(IR)

　　PCOS普遍存在胰島素抵抗,不管是肥胖還是非肥胖的PCOS 患者,多伴有不同程度的高胰島素血癥和胰島素抵抗。PCOS 患者高胰島素血癥參與肥胖的發(fā)生,而肥胖會加重胰島素抵抗的程度; 還導致卵泡發(fā)育成熟障礙,促進PCOS 的發(fā)生發(fā)展。胎兒期營養(yǎng)不良等先天因素與脂肪細胞的肥大也密切相關,此時脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生可能先于骨骼肌胰島素抵抗。改善胰島素敏感性治療是PCOS 治療的關鍵措施。目前最常用的是二甲雙胍。二甲雙胍聯(lián)合飲食、運動是改善胰島素敏感性有效且經濟的方法。它能通過改善肝臟的胰島素敏感性而降低胰島素及睪酮水平。長期二甲雙胍加低熱量飲食對腹部肥胖的PCOS 和非PCOS 者體型、脂肪分布起非常重要的作用,還可使卵巢的內分泌環(huán)境得到改善,恢復排卵及月經周期;增高克羅米酚(CC) 促排卵的成功率,升高妊娠率,孕期持續(xù)應用能降低早期流產率,降低不孕癥者家族性血栓性傾向、家族性低纖溶、反復IVF-ET 失敗及流產的發(fā)生率。對預防孕期及產后糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病起重要作用。體外受精加用胰島素增敏劑,顯著降低HCG日雌二醇水平,降低促性腺激素促排卵過程中OHSS的發(fā)生率而不影響獲卵率。二甲雙胍在PCOS 合并胰島素抵抗的不孕癥治療中是必要的,并且療效安全可靠。文迪雅選擇性地提高或部分模仿胰島素的某些功能,改善IR ,降低胰島素水平,降低體內雄激素水平,提高PCOS 患者自然排卵和CC 促排卵的成功率,從而改善月經紊亂,增加妊娠機會,降低早期自然流產率,所以可配合二甲雙胍治療PCOS 的胰島素抵抗。

　　二、PCOS 患者的促排卵治療

　　PCOS 不孕婦女首選促排卵藥物是CC ,排卵率> 80 % ,4～6 個周期治療累積妊娠率是30 %～50 %。由于部分PCOS 患者對CC 治療耐受或不能妊娠,促性腺激素(Gn) 或促性腺激素釋放激素(GnRHa) 脈沖治療成為PCOS 二線促排卵藥,GnRHa 脈沖治療雖有促排卵作用,但治療過程長、妊娠率低,因此,往往為Gn 所替代。PCOS 患者Gn 促排卵最嚴重和最常見的并發(fā)癥是OHSS 和多胎妊娠,或由于錯綜復雜的內分泌紊亂以及可能存在的FSH 基因多態(tài)性改變而導致PCOS 的卵巢低反應。IVF 周期COH 的目的是獲得多個卵泡發(fā)育,而PCOS 患者常規(guī)COH 時卵泡發(fā)育程度難以控制。PCOS 患者卵巢反應的難控性表現(xiàn)為: (1) Gn 的難控性:卵泡發(fā)育所需Gn 差異大,這是否因PCOS 患者FSH 受體存在多態(tài)性改變,而導致對外源性FSH 刺激的敏感性改變尚有待進一步證實; (2) OHSS 的難控性:由于個體卵泡優(yōu)勢化和群體卵泡發(fā)育的閾值相當接近,一旦卵泡發(fā)育啟動,大量卵泡常呈爆發(fā)式生長,E2 水平急劇升高,由于OHSS 的高危傾向,導致周期取消率增加; (3) 低反應傾向:外源性Gn 未達到卵泡生長的閾值、卵泡停止生長,甚至閉鎖,可能導致子宮內膜突破性出血; (4) 取卵時機的難控性以及卵子質量受損。由于PCOS 患者促排卵過程的特殊性,促排卵藥物可能使卵泡成批生長,導致部分卵泡過熟退化,部分卵泡尚不成熟難以取出,同時由于長期暴露于高雄激素環(huán)境中,使獲卵率下降,卵子質量受損,受精率和周期妊娠率下降、流產率增高。

　　三、PCOS 的手術治療

　　(一) 卵巢楔形切除和腹腔鏡打孔術

　　多囊卵巢綜合征的手術治療開始于1935 年,當時發(fā)現(xiàn)活檢卵巢后可出現(xiàn)排卵。1961年克羅米酚出現(xiàn)前,卵巢楔形切除一直是不排卵多囊卵巢綜合征的唯一治療方法。促排卵藥物出現(xiàn)后,楔形切除的采用減少,目前更逐漸被腹腔鏡手術所取代。后者主要是腹腔鏡下電灼術、多點穿刺術或激光打孔術。在腹腔鏡下,適當固定卵巢,用單極電凝針垂直于卵巢表面或以激光瞄準卵巢表面,調整功率和工作時間,根據(jù)卵巢大小,在卵巢表面作直徑2～4mm、穿透皮質3～5mm 的孔4～20 個。術中沖洗卵巢,并注意避免損傷卵巢門附近的結構,更要避免損傷卵巢系膜的血管,影響卵巢的血液供應?？蛇m當采用防止粘連的措施。術后監(jiān)測排卵。多囊卵巢綜合征手術治療的機理比較復雜,目前尚不明確?？赡芘c下述因素有關:減少已增大的卵巢體積,減少了異常激素如雄激素的分泌,減少了抑制性激素如抑制素的分泌,增加對促性腺激素的敏感性,創(chuàng)傷誘發(fā)生長因子的釋放從而放大了FSH的作用或者破壞了舊的囊泡,使新的卵泡生長。此外,手術也影響了卵巢與垂體間的反饋調節(jié):一側卵巢手術可使對側卵巢恢復排卵,而且常先于手術側排卵。資料報道其有效性有較大的差異。術后50 %至90 %的患者恢復排卵。資料顯示,術后妊娠率為40 %甚至達到70 %。有爭議的是手術療效的維持時間,個別資料提示,腹腔鏡下手術后恢復排卵的時間僅數(shù)月至半年。手術治療更適于有高LH 水平的患者,而對于肥胖、胰島素抵抗的PCOS 并不推薦作為優(yōu)先考慮的措施。研究表明,手術治療并不改變對胰島素的抵抗。一些資料提示,對克羅米酚抵抗的PCOS 患者,手術治療與促性腺激素有近似的療效,在兩種方法均可采用的情況下,選擇何種方法仍是有待討論的問題。當然, 與促性腺激素相比,OHSS 發(fā)生減少,無須頻繁的超聲監(jiān)測,有利于邊遠地區(qū)的患者,多胎率更低,從而減少了產科的母嬰問題,無疑是手術處理的有利方面。手術方法的副作用包括一般的手術與麻醉風險以及腹腔鏡手術的風險。此外,也可發(fā)生卵巢和盆腔粘連,也有卵巢早衰的個案報道。值得進一步注意的是卵巢上皮的損傷能否導致卵巢上皮性腫瘤發(fā)生的增加,這需要大樣本長時間的觀察。因此,采用手術方法治療不排卵多囊卵巢綜合征,應該在藥物治療無效的情況下考慮。

　　(二)超聲下未成熟卵泡抽吸術治療PCOS 不孕癥的臨床研究

　　目前,臨床上,對較嚴重的PCOS患者,無論是藥物、手術治療,還是輔助生殖技術的應用均有棘手之處。15 %～20 %的患者表現(xiàn)為克羅米酚抵抗,而且妊娠率也較低(33 %～40 %) 。Gn 容易導致OHSS。卵巢手術楔形切除不僅可能造成盆腔粘連,引起難治性不孕癥,且可能對卵巢功能造成不可逆的不良影響;腹腔鏡下卵巢打孔術治療對不同患者有打孔數(shù)量適度的問題,直接影響療效;體外受精可解決大部分PCOS 生育的問題,但費用較高。因此,PCOS 患者的臨床處理策略和措施,在生殖內分泌領域日益受到關注。近年,我們將超聲下經陰道未成熟卵泡穿刺術試用于治療中、重度PCOS 不孕癥患者。目的是減少PCOS 患者卵巢中的竇卵泡計數(shù),改善患者的內分泌狀況和對促排卵藥物的反應,降低發(fā)生OHSS 的危險,探討經陰道未成熟卵泡穿刺術臨床治療的有效性和可行性。與腹腔鏡手術相比, 經陰道未成熟卵泡穿刺術技術是經陰道穿刺,手術本身創(chuàng)傷小,風險小,更重要的是,由于是在超聲引導下,穿刺針進入卵巢都是在卵巢的下極,部位局限,負壓又較小,對卵巢幾乎沒有大的損傷,術后不易造成盆腔粘連,這是此項技術的優(yōu)點。

　　四、輔助生殖技術在PCOS 患者不孕治療中的作用

　　(一) IVF/ ICSI-ET

　　對于應用6 個月以上標準的促排卵周期治療后有排卵但未妊娠的PCOS 患者,或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急待妊娠的患者,可以選擇胚胎移植輔助生育技術。對于難治性PCOS 患者, IVF2ET 是一種有效的治療方法。但由于PCOS 的高雄激素血癥和胰島素抵抗,造成其生殖、內分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂,使PCOS 患者在進行IVF 治療時易發(fā)生Gn 的高反應,導致卵泡數(shù)過多,血E2 過高,進而增加OHSS 的發(fā)生率,過高的LH水平使卵細胞質量下降,受精率降低,這些使PCOS患者成為IVF 治療中的相對難點。

　　單純PCOS 不需要輔助生育技術,如合并有精液異常、宮頸問題、輸卵管問題,需要人工授精、IVF-ET、ICSI 等治療。PCOS 患者對外源性促性腺激素刺激極度敏感,輔助生育時OHSS 發(fā)生率高,目前解決的方法包括:應用FSH 低劑量遞增方案誘導排卵可以獲得少量的成熟卵;促排卵后可不在當月雌激素水平高時移植,冷凍保存; 未成熟卵母細胞的體外成熟( IVM) ,于1994 年首先用于PCOS 患者獲得妊娠。

　　(二) 未成熟卵體外培養(yǎng)技術(IVM)

　　大量研究證實,PCOS 患者卵巢內的卵泡并非完全凋亡和閉鎖,而是處于生長停滯階段,脫離了局部異常環(huán)境并加用促性腺激素后可以繼續(xù)生長。同時,不斷改進的體外培養(yǎng)成熟和受精技術為不成熟卵子脫離高雄激素環(huán)境在體外進行培養(yǎng)、成熟、受精提供了可行的技術手段。1994 年Trounson 等首先報道了PCOS 患者應用IVM 技術獲得成功妊娠的案例,之后十余年間,國內、國外也有不少中心開展了這項研究并獲得了較好的成果。IVM技術本身具有價格低廉、避免大量使用超促排卵藥物產生的副作用以及防止發(fā)生OHSS 的優(yōu)點。

　　在今后相當?shù)囊欢螘r間內,PCOS 仍將是一個臨床熱點問題,許多實際問題急待解決,如適合于國人診斷標準的制定,相關的群體流行病學研究,PCOS輔助生殖新技術的探索等。